Der Beitrag der Biologischen Psychiatrie zur Entwicklung integrativer psychiatrischer Diagnostik

Begriffsbestimmung des Terminus „Integrative psychiatrische Diagnostik“

Die Diagnostik in der Psychiatrie beruht auf den drei Säulen: a) psychopathologischer Befund im Querschnitt, b) Ausschluss einer hirnorganischen Ursache und c) Beurteilung des Verlaufs. Dementsprechend muss psychiatrische Diagnostik immer etwas Integratives aufweisen, das im Kern das klinische Bild beinhaltet und durch apparative Zusatzbefunde ergänzt wird. Klinische Parameter, die sich aus der Beobachtung des Patienten sowie seinen Äußerungen ergeben, dienen somit der Definition von Symptomen, Syndromen und schließlich diagnostischen Einheiten. In einem Fach wie der Psychiatrie ist die Beurteilung des klinischen Bildes im Querschnitt sowie im Verlauf entscheidend für den diagnostischen Prozess (Gaebel und Müller-Spahn 2002). Prospektive aber auch retrospektive Studien zeigen, dass zwischen zwei und fünf Prozent aller Patienten, bei denen eine schizophrene Psychose diagnostiziert worden ist, an einer primären oder sekundären Gehirnerkrankung leiden, die diese Symptomatik vollständig erklärt (z. B. DGPPN 2006). Zu den primären Gehirnerkrankungen gehören Tumore, Blutungen, aber auch entzündliche Prozesse, zu den sekundären Gehirnerkrankungen sind vor allen Dingen Intoxikationen wie die Einnahme von Drogen zu rechnen. Dementsprechend ist eine wesentliche Forderung von Therapieleitlinien zur Schizophrenie (z.B. DGPPN 2006), dass neben einer körperlich-neurologischen Untersuchung eine Labordiagnostik und eine strukturelle Bildgebung durchgeführt werden. Nach wie vor existiert in der Psychiatrie allerdings keine einzige Untersuchung im Bereich der biologischen Psychiatrie, die als beweisend oder stark hinweisend auf eine Krankheitsentität gelten kann.

Im Folgenden soll im Rahmen dieses Artikels am Beispiel der Bildgebung und der Genetik diskutiert werden, welche diagnostisch brauchbaren Ansätze auf dem Gebiet der biologischen Psychiatrie derzeit verfügbar sind. Der zweite Teil dieses Artikels widmet sich der Abwägung eines optimierten Einsatzes vorhandener Möglichkeiten der biologischen Psychiatrie, damit diese einen relevanten Beitrag zur Entwicklung integrativer psychiatrischer Diagnostik liefern kann.

Bildgebende Verfahren:

Die Einführung bildgebender Verfahren in die Diagnostik und wissenschaftliche Erforschung psychischer Störungen (siehe z. B. Johnstone et al. 1976) nährte stark die Hoffnung, dass man mit dem Verständnis der Struktur und Funktion des menschlichen Gehirns die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen besser werde verstehen können. Mittlerweile gibt es für fast alle psychiatrischen Erkrankungen relevante Literatur zu computer- und kernspintomographischen Untersuchungen, die hirnstrukturelle Veränderungen aufdecken. Bei schizophrenen Psychosen gilt dies insbesondere für Veränderungen in frontotemporalen Regionen, die sich wahrscheinlich zu mehreren Zeitpunkten der Krankheit entwickeln (Steen et al. 2006). Zum einen sind sie Folge einer subtilen Hirnentwicklungsstörung, zum anderen entstehen sie wahrscheinlich im Rahmen der prodromalen Phase bzw. Erstmanifestation und sind schließlich Ausdruck von Behandlungsmaßnahmen so wie des Krankheitsverlaufs als solchem. Als pathophysiologische Grundlage werden unter anderem gestörte regenerative Mechanismen des zentralen Nervensystems diskutiert (z. B. Lieberman et al. 2006). Bei affektiven Psychosen scheinen die strukturellen Veränderungen weniger ausgeprägt zu sein, und schließen neben frontotemporalen kortikalen Regionen insbesondere den Hypothalamus ein (z. B. Scherk et al.  2004). Bezüglich der primär degenerativen Demenzen, und hier besonders des Morbus Alzheimer, lassen bildgebende Verfahren darauf schließen, dass der Prozess wahrscheinlich temporal beginnt und im weiteren Verlauf parietale und schließlich frontale Regionen betrifft (z. B. Whitwell and Jack 2007). Diese kurze exemplarische Darstellung zeugt vom Vorliegen hirnstruktureller Veränderungen bei psychiatrischen Erkrankungen. Ihre Lokalisation und ihr Ausmaß sind jedoch unspezifisch und somit für den diagnostischen Prozess, insbesondere. bei den Psychosen, nur wenig hilfreich. Für die primär degenerativen Erkrankungen gibt es in den letzten Jahren eine zunehmend konsistentere Literatur, derzufolge Veränderungen des Temporallappens, und hier insbesondere des Hippocampus, auf eine klinisch signifikante Demenz hinweisen (De Leon et al. 2007). Mittlerweile ist aber deutlich geworden, dass neben der Alzheimerschen Erkrankung eine Reihe anderer Demenzformen vorliegen, so beispielsweise die semantische Demenz, bei welcher der Temporallappen ausgespart ist (Cardenas et al. 2007). Darüber hinaus wird deutlich, dass bei einer sicht- bzw. messbaren Atrophie des Hippocampus das klinische Bild so weit fortgeschritten ist, dass eine Frühdiagnostik bzw. therapeutische Frühintervention nicht mehr sinnvoll erscheint. Der Einsatz der funktionellen Bildgebung ermöglicht die Identifikation zeitlich weiter zurückliegender Beeinträchtigungen frontotemporaler Strukturen.(Fleisher et al. 2005) Wie hilfreich der Einsatz solcher Verfahren z. B. bei Patienten mit einer Minimal Cognitive Impairment (MCI) ist, muss noch abschließend untersucht werden (Drzezga et al. 2005). Tatsächlich entwickelt nur etwa ein Drittel der Patienten mit MCI auch wirklich eine Demenz. Insofern wären Zusatzbefunde hilfreich, die Risikopersonen früh identifizieren, um den Übergang zu einer Demenz z. B. vom Alzheimer-Typ zu verhindern. Der Einsatz funktioneller, aber auch struktureller bildgebender Verfahren in der Frühdiagnostik schizophrener, aber auch affektiver Psychosen, hat bislang keine Parameter für den diagnostischen Prozess oder die Entscheidung, ob ein Prodrom in das Vollbild einer Psychose übergehen wird, erbracht.

Wie steht es nun mit Weiterentwicklungen in der Bildgebung wie der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) oder dem Diffusions Tensor Imaging (DTI)? Dies sind sehr interessante Verfahren, die zum einen eine Art biochemisches Bild des Gehirngewebes (z.B. Block et al. 2000) und zum anderen spezifisch die Makrokonnektivität (z.B. Kyriakopoulos et al. 2007) darstellen. Die Zukunft wird zeigen, inwiefern diese verbesserten Verfahren die diagnostische Spezifität der Bildgebung optimiert. Ob die Kombination solcher bildgebender Verfahren z.B. mit elektrophysiologischen Verfahren, wie z. B. der Magnetenzephalographie (MEG), beitragen wird, muss  ebenfalls noch weiter bearbeitet werden (Teipel et al. 2007).

Genetische Marker:

Mit der Entdeckung von Kandidaten- bzw. ersten Risikogenen bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen ergab sich die Möglichkeit, verschiedene neurobiologische Variablen auf ihre Relevanz hin zu überprüfen. Betrachtet man aber das Neuregulin-1 (NRG-1), ein Risikogen der Schizophrenie, so ist dieses in die verschiedensten Vorgänge der Gehirnentwicklung und Gehirnreifung involviert (Harrison und Weinberger 2005). Darüber hinaus führten bislang Versuche, relevante klinische, aber auch neurobiologische Variablen mit dem Risikohaplotyp von NRG-1 zu verbinden, zu sehr heterogenen Befunden. Bemerkenswerterweise ergab sich andererseits für Gene wie das 5-HTT-Gen ein bemerkenswerter Einfluss auf basale Funktionen des Gehirns wie die Aktivität des Mandelkerns (z. B. Hariri und Weinberger 2003). Hierfür gibt es verschiedene Erklärungen: Zum einen spricht einiges für die Existenz von Genen und Genkaskaden , welche die Gehirnfunktionen unabhängig von einer bestehenden Gehirnerkrankung modifizieren. Darüber hinaus zeigen aktuelle Metaanalysen, dass auch bereits gut replizierte Risikogene wie das NRG-1 kleine Effektstärken mit einem mittleren Lod Score von 1,2 aufweisen. Diese Konstellation lässt vermuten, dass zum einen die Gene Teil einer Kaskade sind und zum anderen wahrscheinlich Gen-Umwelt-Interaktionen einen zusätzlichen Anteil an der Varianz bei komplexen psychiatrischen Erkrankungen ausmachen. Insofern ist nicht zu erwarten, dass in absehbarer Zeit Gene identifiziert werden, die zu einer besseren Diagnose psychiatrischer Erkrankungen führen. Trotzdem scheinen genetische Varianten wie die des ApoE 4 – Gens dazu beizutragen, dass Subgruppen von Personen unter bestimmten Umweltbedingungen mit einer deutlich höheren Wahrscheinlichkeit ein dementielles Bild entwickeln (Becker et al. 2007)

Möglichkeiten zur Entwicklung integrativer psychiatrischer Diagnosemethoden aus Sicht der Biologischen Psychiatrie

Ansätze bei anderen medizinischen Disziplinen

Betrachtet man den diagnostischen Prozess bei komplexen Erkrankungen in medizinischen Disziplinen außerhalb der Psychiatrie wie der Neurologie oder der Inneren Medizin, so sind die Problemkonstellationen durchaus vergleichbar. Die Diagnose der Multiplen Sklerose beispielsweise ruht wesentlich auf dem klinischen Bild bei der neurologischen Untersuchung und dann auf Befunden aus dem Liquor, der strukturellen Bildgebung und der Neurophysiologie. Die Diagnose einer Hypertonie in der Inneren Medizin ist ebenfalls geprägt durch die Klinik und wird  dann untermauert z. B. durch die Blutdruckmessung über 24 Stunden und den Ausschluss möglicher organischer Ursachen wie einem Phäochromozytom. Ein apparativer Befund wie eine Hyperdensität in der strukturellen Bildgebung alleine wird nicht zu der Diagnose der der Multiplen Sklerose führen. Apparative Diagnostik erhärtet im Rahmen eines integrativen Ansatzes die vorher klinisch gestellte Verdachtsdiagnose. Betrachtet man diese Beispiele, stellt sich die Frage, inwiefern die in der Psychiatrie erhobenen apparativen Zusatzbefunde genutzt werden können, um ebenfalls eine klinische Verdachtsdiagnose zu erhärten. Im Folgenden sollen einige Ansätze hierfür genannt werden.

Identifizierung von Risikogruppen durch Stratifizierung

Wie zuvor erwähnt, unterliegen Träger des Risikohaplotypes des ApoE 4- Gens im Vergleich zu Nichtträgern einer größeren Gefahr, eine Demenz vom Alzheimer-Typ zu entwickeln (Becker et al. 2007). Somit dient die entsprechende Untersuchung der Identifikation von Risikopersonen, die stärker von präventiven Maßnahmen wie fleischarmer Kost und vermehrter körperlicher Bewegung Gebrauch machen sollten, um die Entwicklung des Krankheitsbildes zu verhindern (Lahiri et al. 2007). Ohne positive Familienanamnese und insbesondere fehlende Klinik können  Risikogenträger in der Normalbevölkerung nicht identifiziert werden. Das heißt, bei allen Versuchen, Befunde aus der biologischen Psychiatrie in die Diagnostik zu integrieren, wird aus kostentechnischen aber auch vor allem ethischen Gründen das klinische Bild führend sein, das anschließend um gezielte apparative Diagnostik und auch die Genotypisierung ergänzt werden kann.

Verfeinerung des klinischen, aber auch neurobiologischen Phänotyps

Im Vorfeld dementieller Syndrome empfindet ein signifikanter Teil der Personen, die später das Vollbild entwickeln, subjektiv eine Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen (Jessen et al. 2007). Diese Personengruppe sollte bezüglich ihres Genotypus gezielt untersucht werden, aber auch ob sie eine Beeinträchtigung der Hirnfunktion und Hirnstruktur, insbesondere in temporalen Regionen aufweisen. Im Vorfeld schizophrener Psychosen finden sich im Schnitt vier bis fünf Jahre vor der Manifestation des Vollbildes unspezifische und ein bis zwei Jahre spezifische Prodromalsymptome. Neben der Störung der Affektivität sind insbesondere Beeinträchtigungen der Kognition zu nennen. Auch wenn mittlerweile mehrere brauchbare Instrumente zur Messung der relevanten kognitiver Domänen zur Verfügung stehen, ist die Spezifität der Befunde und insbesondere ein diagnosetypisches Muster der Ausfälle Gegenstand intensiver Diskussion. Sollte es gelingen, z. B. Arbeitsgedächtnisstörungen phänotypisch besser zu charakterisieren (z. B. Gruber und von Cramon 2003), so entsteht die Möglichkeit, diejenigen Defizitmuster zu identifizieren, die mit einer definierten Wahrscheinlichkeit z. B. nach zwei Jahren in einer schizophrenen Psychose münden. Genauso wie bei dementiellen Störungen ergibt sich hier die Möglichkeit zu präventiven Maßnahmen wie einer kognitiven Psychotherapie (KT) und gezielter, z. B. körperlicher Aktivität, um die regenerativen Mechanismen des Gehirns zu stärken und den Ausbruch einer Psychose zu verhindern. Selbstverständlich sind an dieser Stelle auch andere pharmakologische Optionen wie der Einsatz niedrigdosierter Antidepressiva oder möglicherweise auch von Stimmungsstabilisatoren wie Lithium zu diskutieren (Lieberman et al. 2006).

Literatur:

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Cardenas VA, Boxer AL, Chao LL, Gorno-Tempini ML, Miller BL, Weiner MW, Studholme C (2007). Deformation-based morphometry reveals brain atrophy in frontotemporal dementia. Arch Neurol 64(6): 873-7

de Leon MJ, Mosconi L, Blennow K, DeSanti S, Zinkowski R, Mehta PD, Pratico D, Tsui W, Saint Louis LA, Sobanska L, Brys M, Li Y, Rich K, Rinne J, Rusinek H (2007). Imaging and CSF studies in the preclinical diagnosis of Alzheimer's disease. Ann N Y Acad Sci 1097: 114-45

Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) (Hrsg.): S3 Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie. Redaktion: Wolfgang Gaebel und Peter Falkai. Band 1 Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt 2006

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