Demenzforschung
Dr. Anja Schneider:
Kausale Therapieansätze bei der Alzheimerschen Erkrankung: Ein Modell für translationale Forschung in der Biologischen Psychiatrie
Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste Ursache einer Demenz im höheren Lebensalter. Ihre Prävalenz nimmt mit steigendem Alter zu und beträgt bis zu 35% bei den über 85-Jährigen. Der Anteil alter Menschen an der Gesamtbevölkerung wächst kontinuierlich, so dass sich die Zahl der Alzheimer-Patienten bis zum Jahr 2050 auf über 2,2 Millionen Menschen steigern wird.
Bislang sind nur Therapien verfügbar, die gegen die Symptome, aber nicht gegen die Ursachen der Erkrankung gerichtet sind. Acetylcholinesteraseinhibibitoren, die zur Behandlung der leichten und mittelschweren Alzheimer-Demenz zugelassen sind, kompensieren das cholinerge Defizit, das infolge der Degeneration cholinerger Neurone entsteht. Der Glutamatrezeptor-Antagonist Memantine verringert den exzitotoxischen Einstrom von Kalzium in Neurone und soll dadurch auch neuroprotektiv wirken.
Es ist wichtig, die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung der Erkrankung führen, zu verstehen, um kausal wirksame Therapien entwickeln zu können. Bei der Alzheimer-Erkrankung wird das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) durch zwei Enzyme, die ß-Sekretase sowie die y-Sekretase, pathologisch gespalten, was zur Freisetzung des Amyloid-ß-Peptids führt. Amyloid-ß aggregiert über verschiedene Zwischenstufen wie Oligomere, Protofibrillen und Fibrillen zu den Amyloiden Plaques, die ein histopathologisches Kennzeichen der Erkrankung sind. Oligomere und Protofibrillen sind neurotoxisch und führen zum Verlust von Neuronen, einer eingeschränkten Gedächnisleistung und vermutlich zur Hyperphosphorylierung und Aggregation des Mikrotubulus-assoziierten Tau-Proteins. Diese intrazellulären Tau-Aggregate sind das zweite histopathologische Kriterium der Alzheimer-Erkrankung. Man nimmt an, dass es dadurch zu einem intrazellulären Defizit von Tau an den Mikrotubuli kommt, die dadurch destabilisiert werden. Der Zerfall von Mikrotubuli kann zu einem eingeschränkten Transport von Organellen und Proteinen zur Synapse führen und so das Neuron schädigen. Zusätzlich könnten Aggregate des Tau-Proteins auch direkt neurotoxisch wirken.
Neben der zellbiologischen Grundlagenforschung, die sich mit den Fragen der physiologischen Funktion und pathophysiologischen Veränderungen von Proteinen beschäftigt, die zur Entstehung der Alzheimer- und anderen neurodegenerativen Erkrankungen beitragen, spielt die Suche nach Biomarkern zur Früherkennung und Differentialdiagnose degenerativer Demenzen eine wichtige Rolle. Neben Tau und Amyloid-ß sind Synuclein, TDP-43 und Progranulin, die an der Entstehung der Lewy-Body-Demenzen (Synuclein) bzw. der Frontotemporalen Demenz (Tau, TDP-43, Progranulin) beteiligt sind, als Liquor- und z.T. als Plasmabiomarker geeignet. Routinemäßig in der klinischen Diagnostik werden jedoch nur Tau und Amyloid-ß Bestimmungen im Liquor eingesetzt. Die Suche nach Plasmabiomarkern ist aufgrund der geringeren Invasivität lohnenswert. Die Spezifität der z.Zt. verfügbaren Liquorbiomarker zur Abgrenzung verschiedener degenerativer Demenzen voneinander ist gering. Die genauere Bestimmung von posttranslationalen Modifikationen, des Aggregationszustandes und verschiedener Peptidlängen- und Isoformen könnte hier neben globalen oder Hypothesen-gesteuerten Proteom-Screeningverfahren zu einer verbesserten Diagnostik beitragen. Weitere Ansätze zur Verbesserung der Diagnostik sind bildgebende Verfahren wie volumetrische MRT, SPECT und die Entwicklung spezifischer PET-Tracer zur Detektion pathologischer Proteinaggregate.
Therapien, die gegen die molekularen Ursachen der Erkrankung gerichtet sind, können anti-amyloidogen, neuroprotektiv oder neurorestaurativ wirken.
Anti-amyloidogene Therapien inhibieren entweder die Freisetzung und Aggregation des Amyloid-ß oder neutralisieren dessen neurotoxische Wirkung bzw. beschleunigen den Abbau Amyloider Plaques. Sowohl y- als auch ß-Sekretase-Inhibitoren, welche die Amyloid-ß-Produktion hemmen sollen, befinden sich zur Zeit im Rahmen klinischer Studien in Erprobung. Die Aggregation von Amyloid-ß kann durch pharmakologische Inhibitoren verhindert und bereits gebildete Aggregate können wieder aufgelöst werden. Einige dieser Substanzen werden bereits in klinischen Studien getestet. Auf einem ähnlichen Effekt beruht die Wirkung der gegen Amyloid-ß gerichteten Impfung. Antikörper gegen das Peptid hemmen dessen Aggregation und blockieren zusätzlich den neurotoxischen Effekt der Amyloid-Oligomere auf Neurone. Gleichzeitig führt die Bindung von Antikörpern an die Amyloiden Plaques dazu, dass diese durch Mikroglia-Zellen phagozytiert werden. Sicherheit und Nutzen der passiven und aktiven Immunisierung gegen Amyloid-ß werden gegenwärtig in mehreren klinischen Studien untersucht.
Gamma-Sekretase-Modulatoren hemmen im Gegensatz zu den Inhibitoren nicht die Spaltung von APP sondern vermindern die Bildung des Amyloid-ß 42 Peptids, das besonders stark zu toxischen Formen aggregiert. Der Vorteil dieser Modulatoren liegt in den zu erwartenden geringeren Nebenwirkungen, da Modulatoren nicht mit der physiologischen Funktion der Gamma-Sekretase, z.B. bei der Spaltung des Notch-Proteins, interferieren. Die ersten Gamma-Sekretase-Modulatoren gehörten zur Substanzklasse der Nicht-Steroidale Antiinflammatorische Substanzen, NSAIDs. In longitudinalen epidemiologischen Studien war bereits ein vermindertes Risiko, an einer Alzheimer-Demenz zu erkranken, nachgewiesen worden. Prospektive Studien mit dem NSAID R-Flurbiprofen konnten allerdings keinen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung zeigen, was möglicherweise auf eine schlechte Blut-Hirn-Schrankengängigkeit dieser Substanz zurückzuführen ist. Deshalb werden z.Zt. Gamma-Sekretase-Modulatoren mit besseren pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften entwickelt.
Statine senken den Cholesterolspiegel und ihre Einnahme war in einer retrospektiven Studie mit einem geringeren Risiko korreliert, an M. Alzheimer zu erkranken. In Zellkulturexperimenten zeigte sich, dass Cholesterindepletion sowohl Produktion als auch Oligomerisierung von Amyloid-ß reduziert. Der positive Effekt, den Simvastatin in einer kleinen, prospektiven Studie auf die kognitive Funktion von Alzheimer-Patienten hatte, ließ sich in einer kürzlich beendeten, multizentrischen Studie für Atorvastatin nicht nachweisen. Dies mag an der unterschiedlichen Blut-Hirn-Schrankengängigkeit der beiden Substanzen liegen.
Niedrigmolekulare Inhibitoren der Aggregation von Tau oder Amyloid-ß wurden bislang erfolgreich in Zellkulturmodellen getestet und befinden sich mit den Stoffen Methylenblau, einem Inhibitor der Tau-Aggregation, und PBT2 gegen Amyloid-ß-Aggregation, in klinischen Studien.
Die pathologische Phosphorylierung von Tau lässt sich durch Inhibitoren unterschiedlicher Kinasen hemmen. Valproat, ein Inhibitor der Glykogen-Synthase-Kinase 3ß, wird bereits in klinischen Studien angewandt
Neurotrophe Faktoren und Stammzell-Therapie sind neurorestaurative Therapieansätze, die gegenwärtig in Tiermodellen untersucht werden. Diese Verfahren sind auch im Hinblick auf andere neurodegenerative Erkrankungen ein vielversprechender und interessanter Therapieansatz.